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远隔缺血适应在缺血性脑血管疾病中的应用研究进展
  作者:admin     发表时间:2019-08-09    

  缺血适应是指对组织器官进行短暂的、非致死性的缺血后,在持续缺血的过程中,提高了机体对缺血的耐受能力。缺血适应由Murry等于1986年首次报道。多项动物实验表明,短期闭塞和再通均可在随后的持续缺血过程中发挥保护作用。对于心脏、大脑等缺血耐受性较差的重要脏器,人为诱发其缺血的风险较高,且需血管内介入操作,故其临床应用受到限制。有研究建立了狗冠状动脉前降支闭塞模型,在前降支缺血前1h,通过回旋支给予4个循环的缺血适应(每个循环为5min缺血-5min再灌注),结果显示,局部缺血适应可减小心肌梗死的面积。

  远隔缺血适应(remoteischemicconditioning,RIC)是一种新的缺血适应方式,通过远隔器官短暂的缺血-再灌注,以保护靶器官持续缺血性损伤。RIC最常用的方式是通过前臂的缺血(即骨骼肌缺血)为靶器官提供缺血保护,其操作方法是采用血压袖带充气和放气以诱导上肢的缺血和再灌注,通常需重复3~4个循环才能起到保护作用,现已逐渐应用于缺血性心脑血管疾病的临床研究。我们通过复习文献,现对RIC的可能机制及其应用研究进行综述。

  RIC对缺血-再灌注过程的保护作用机制主要涉及体液通路、神经通路及免疫通路,对其可能机制的研究结果多源自心血管疾病方面,部分数据源自缺血性脑血管疾病的相关研究。

  每一循环RIC包括一个缺血期和一个缺血后再灌注期,缺血适应部位的血管产生保护因子并随血液循环转运至靶器官。有研究建立肢体RIC后的新西兰家兔模型,将其血清样本提供给离体的心肌细胞,显示离体心肌细胞获得了对抗心脏缺血-再灌注损伤能力,提示血液循环中的某些体液因子可作用于RIC诱导的心肌保护。目前认为这些体液因子包括:腺苷、血红蛋白氧化酶-1等。

  Ren等在卒中大鼠模型中应用传入神经阻滞剂(辣椒素),结果显示,应用RIC(左后肢股动脉进行3个循环的RIC,每个循环为5min缺血-5min再灌注)+辣椒素组脑梗死面积百分比为(47.5±2.9)%,仅应用RIC组大鼠脑梗死面积百分比为(19±4)%(P<0.05)。该研究结果提示,通过辣椒素预处理能够抑制肢体RIC诱导的神经保护作用。

  另有研究将RIC应用于大脑中动脉闭塞大鼠模型(单侧大脑中动脉闭塞90min诱发脑梗死),将21只大鼠随机分为对照组(仅诱发大脑中动脉闭塞)、RIC组(后肢进行3个循环RIC,每个循环为15min缺血-15min再灌注)及RIC+六甲铵组(于RIC前30min,静脉注射六甲铵),每组7只,结果显示,RIC组脑梗死面积较对照组明显减小(P<0.01),RIC+六甲铵组较RIC组脑梗死面积增加(P<0.05)。该研究表明,RIC的神经保护作用能够被神经节阻滞剂(六甲铵)抑制。因此,神经通路可能参与了RIC诱导的保护作用。

  缺血-再灌注损伤以增加炎性细胞为特点,RIC诱导的心肌保护作用被认为与炎性反应相关。香港牛魔王脑筋急转弯,对健康成年志愿者前臂进行3个循环的RIC(每个循环为5min缺血-5min再灌注),24h后观察其血清样本,结果显示,促炎基因CD11b表达下调(P=0.01)。

  对5名健康成年男性,通过单次上肢3个循环的RIC(每个循环为5min缺血-5min再灌注),连续应用10d,并分别于RIC前、RIC后1d和RIC后10d采集静脉血标本,结果显示,RIC后1d中性粒细胞黏附分子下降了(0.8±0.2)%,RIC后10d下降了(2.6±0.7)%(P<0.05)。

  对大鼠股动脉进行6个循环的RIC,每个循环为4min缺血-4min再灌注,结果显示,涉及及抗氧化应激的相关基因表达上调(P<0.05)。RIC的机制可能涉及体液通路、神经通路及免疫通路等多种机制的叠加,甚至尚有未被发现的机制,未来需进一步探讨。

  根据启动时间,RIC分为3类:(1)远隔缺血预适应(remoteischemicpreconditioning,RIPC),即在缺血事件前应用;(2)远隔缺血时适应(remoteischemicperconditioning,RIPerC),即发生缺血,在再灌注前应用;(3)远隔缺血后适应(remoteischemicpostconditioning,RIPostC),即缺血后,再灌注时应用。RIPC最早于1993年被提出,实验采用狗冠状动脉前降支闭塞模型,于前降支闭塞前1h,在旋支进行了4个循环的RIC。

  RIPC是指通过缺血事件前的短暂缺血刺激,使远隔部位靶器官或组织在随后的持续缺血损伤或缺血-再灌注损伤受到保护。Ren等应用大脑中动脉闭塞大鼠模型,在人为诱发脑梗死前,立即应用3个循环的肢体RIPC(麻醉后左下肢股动脉分离夹闭-再通),每个循环为15min缺血-15min再灌注,结果显示,皮质梗死面积减少的百分比高于对照组(仅麻醉,不予股动脉缺血)[(47.7±7.6)%比(9.8±8.6)%,P<0.05]。

  Wei等在心肌梗死动物模型中同样发现了RIPC对心肌的保护作用。在心肌梗死猪模型中,置入球囊持续扩张左前降支40min以诱发心肌梗死,采用单侧下肢4个循环的RIPC,每个循环为5min缺血-5min再灌注,结果显示,对照组(仅诱发前降支缺血,不予下肢RIPC)和RIPC组透壁心肌梗死面积百分比分别为(53±8)%和(26±9)%,组间差异有统计学意义(P<0.05)。

  Schmidt等最早将RIPerC应用于动物实验中,该研究采用冠状动脉前降支闭塞猪模型,于其前降支闭塞时、再灌注前,于猪后肢进行了4个循环的RIC,每个循环为5min缺血-5min再灌注,结果显示,RIPerC组心肌梗死面积百分比低于对照组(仅诱导前降支缺血,不予RIPerC训练)[(38±5)%比(60±5)%,P=0.004]。

  Hoda等将卒中鼠类模型分为肢体RIPerC联合溶栓治疗组(大脑中动脉闭塞后4h静脉给予阿替普酶)、RIPerC组、溶栓组和对照组(仅诱发缺血事件),联合治疗组相较于对照组可减小梗死面积的50%(P<0.01);与RIPerC组比较,联合治疗组可减小梗死面积的25.7%(P=0.0082);与溶栓组比较,联合治疗组可减小梗死面积的23.8%(P=0.014)。RIPostC是指在远隔器官或组织缺血后进行RIC,从而起到脑缺血-再灌注损伤的保护作用。

  有研究应用大脑中动脉远段闭塞大鼠模型,通过大脑中动脉闭塞30min诱发缺血事件,对照组仅诱发缺血,不应用RIC,肢体RIPostC组在脑缺血事件后立即或3h于左侧股动脉进行3个循环的RIC,每个循环为15min闭塞-15min再灌注,结果显示,RIPostC组能够减少大脑中动脉远段闭塞大鼠模型脑梗死面积的67%或43%(P<0.01),但再灌注后6h应用RIC则未显示保护作用。该实验结果提示,RIPostC应在脑缺血-再灌注后尽早应用。然而,有研究得到相反的结果。

  Sun等将大脑中动脉闭塞90min建立大脑中动脉闭塞大鼠模型,RIPostC组在双侧股动脉均进行3个循环的RIC,每个循环为5min缺血-5min再灌注,结果显示,对照组(仅行大脑中动脉闭塞)脑梗死面积占全部脑组织百分比为(66.58±3.30)%,再灌注后6h和3hRIPostC组脑梗死面积占全部脑组织百分比分别为(33.45±2.78)%和(46.44±2.65)%。该结果提示,在脑缺血-再灌注损害后6h应用RIC较3h应用的保护作用更明显。

  上述两个研究得到相反结果可能与其诱发缺血事件时长不同(前者为大脑中动脉闭塞30min,后者为大脑中动脉闭塞90min)及应用RIC时长不同(前者为左侧股动脉3个循环RIC,每个循环为15min缺血-15min再灌注,后者为双侧股动脉3个循环RIC,每个循环为5min缺血-5min再灌注)有关。在健康成年雄性SD大鼠心肌梗死模型中,通过结扎前降支诱发心肌梗死,RIPostC组大鼠左后肢每隔1天应用3个循环5min缺血-5min再灌注,重复至心肌梗死后第4、6、8周,结果显示,RIPostC组心肌梗死后肌酸磷酸肌酶-同功脢和心肌肌钙蛋白I水平均明显减少(均P<0.05)。

  RIC在动物实验中的应用为临床研究提供了有效性和安全性方面的证据,且动物实验可严格控制实验条件,故干扰因素较少,但关于RIC的周期、每个周期缺血-再灌注时间以及RIC开始启用的时间,目前尚无统一的标准,仍需进一步探讨。

  应用RIPC能够减少颈动脉支架置入患者术后新发脑梗死发生率。Zhao等将126例经血管造影检查证实存在颈内动脉狭窄>70%的患者分为RIPC组(63例)和对照组(63例),其血压袖带压力分别为200mmHg和60mmHg。两组患者均于颈动脉支架置入术前进行了2周的RIPC训练,即每个循环为5min缺血-5min再灌注,5个循环/次,2次/d。术后经MR扩散加权成像证实,RIPC组和对照组患者新发脑梗死发生率分别为15.87%和36.51%,组间差异有统计学意义(P<0.01)。

  由于缺血事件的不可预测性,RIPC的临床应用受到一定的限制,以往的研究多为颈动脉狭窄拟行支架置入术者,应用RIPC可降低围术期脑梗死的发生率,对于已发生缺血性脑血管事件的应用受到了一定程度的限制。有研究对急性缺血性卒中患者在发病24h内给予4个循环的RIC,每个循环为5min缺血-5min再灌注,结果显示,RIPerC组患者90d美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分中位数为1(0.5,5.0)分,对照组NIHSS评分中位数为3(2.0,9.5)分,组间差异有统计学意义(P=0.04),而90d改良Rankin量表(mRS)评分的组间差异无统计学意义(P>0.05)。因RIPerC应用时间窗较短,需在缺血事件发生后血管再通前立即应用,且多为单次应用,故其对临床预后的影响是否有效仍有待进一步考证。清锋时代4支国内团队,鬼谷八肖版论坛

  Hougaard等对发病4.5h内的急性缺血性卒中患者,在院前急救转运过程中应用上肢4个循环RIC,每个循环为5min缺血-5min再灌注,入院后进行NIHSS评分,并根据MRI检查结果给予溶栓治疗,结果显示,RIPerC结合溶栓治疗组与单纯溶栓治疗组比较,在减少缺血半暗带面积、1个月后脑梗死面积、90dmRS评分0~1分比例方面均有改善,但组间差异均无统计学意义(P>0.05)。该研究结果提示,院前肢体RIPerC可能会启动神经保护效应,减少脑梗死面积,但仍需进一步证实。

  Meng等对80~90岁症状性颅内动脉狭窄患者长期应用双上肢RIPostC,5个循环/d,每个循环为5min缺血-5min再灌注,共应用180d,结果显示,能够降低发病180d时的缺血性脑血管事件复发率(RIPostC组和对照组复发率分别为13.3%和35.7%,P=0.004)。另有研究对症状性颅内动脉狭窄急性缺血性卒中患者进行90d和300d时卒中复发风险的观察,结果显示,与对照组比较,长期应用RIPostC可降低卒中复发率(90d时,5%比23.3%;300d时,7.9%比26.7%;均P<0.01),促进卒中症状的恢复(mRS评分降至0~1分的时间缩短),且脑灌注状态得到改善。

  上述研究表明,RIPostC能够改善急性缺血性脑血管疾病的长期预后,尤其是对于超老龄患者,RIPostC可能使其获益。

  多项研究表明,对于稳定型冠心病患者,择期行经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneoustransluminalcoronaryangiopla,PTCA)或冠状动脉旁路移植术(coronaryarterybypassgrafting,CABG)治疗可改善心肌缺血,但手术操作可能会造成围术期心肌梗死(peri-proceduralmyocardialinfarction,PMI),而联合应用RIPC或RIPerC能够降低PMI的发生率、术后心肌酶学标志物水平,改善远期临床预后,并减少术后6个月、1年及6年时主要不良心脑血管事件发生率。

  但有研究提示,术后单次应用RIPostC并未显示PMI发生率降低及远期预后改善的作用。对于急性ST段抬高型心肌梗死患者,行PTCA治疗的同时应用RIPerC可改善患者远期预后,并降低主要不良心脑血管事件发生率。RIPC和RIPerC在缺血性心血管疾病急性期的应用受时间窗的限制,可用于稳定型冠心病拟行择期PTCA或CABG者。短期应用RIPostC并不一定降低PMI的发生率及改善远期预后,而长期应用RIPostC对缺血性心血管疾病患者预后的影响仍缺乏相关研究。

  在缺血性心脑血管疾病中,RIPC应用于稳定型冠心病患者拟行PTCA或CABG前,以及颈内动脉狭窄拟行支架置入术者,其可降低围术期新发梗死的发生率。对于已经发生心脑缺血事件者,RIPC的应用受到一定的限制。RIPerC对稳定型冠心病患者具有心肌保护作用,可改善患者远期临床预后,同时其对急性ST段抬高型心肌梗死患者具有改善长期预后的作用。对于急性缺血性脑血管疾病,RIPerC联合溶栓虽在动物实验中被证实有效,但在临床研究中仍缺乏更多的数据。

  RIPostC对冠心病患者可能无效,但目前研究仅限于单次应用,缺乏长期应用的相关研究数据。对于超老龄、难以耐受手术的症状性颅内动脉狭窄患者,长期应用RIPostC逐渐成为一种新的干预方式。关于RIC基础和临床研究,现有数据仍较少,且无一致性结论。RIC对于改善缺血性心脑血管疾病的远期预后有一定作用,但在RIC启动时间、应用周期等方面尚无明确标准,尤其缺乏同时合并心脑血管疾病患者的RIC应用研究结果,有待于未来对此进行进一步探索。

  来源:赵童,马欣,吉训明.远隔缺血适应在缺血性脑血管疾病中的应用研究进展[J].中国脑血管病杂志,2019(04):213-217.





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